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科学家确定与黑色素瘤进展相关的基因

时间:2018-05-15  点击: 23

在初步试验中筛选显示出抗肿瘤作用的合成姜黄素样化合物(照片:Skincareaus / Wikimedia)

圣保罗大学的研究人员使用类似于姜黄素的合成化合物鉴定了与黑素瘤进展相关的基因。 / em

巴西圣保罗大学(USP)的研究人员用一种与姜黄素类似的合成化合物处理人类黑色素瘤细胞系,这种合成化合物使得姜黄(姜黄色素)呈橙色,其中一种色素在潜在侵袭肿瘤和对化疗有抗性的恶性细胞。

据科学家称,如果进一步的研究证实这些基因对疾病进展和增加化疗耐药性的重要性,将有可能探索其未来用作生物标志物以协助诊断甚至作为治疗靶标。

该研究结果由FAPESP支持,已发表在“药理学研究”期刊上。

“以前由合作者进行的研究已经表明,与姜黄素类似的化合物DM-1在低剂量下具有抗肿瘤活性。我们着手了解这种物质调节哪些基因,以及为什么它对黑色素瘤有毒性,但对正常细胞没有毒性,“USP药学院(FCF)博士后研究员ÉricaAparecida de Oliveira说。

主要研究员是Silvya Stuchi Maria-Engler,团队还包括Helder Nakaya和Gisele Monteiro。这三人都是FCF-USP的教授。

正如Oliveira解释的,有数百篇论文证明了科学文献中姜黄素的抗氧化,抗肿瘤,抗微生物和抗炎特性。然而,由于吸收不良,快速代谢和水不溶性,该化合物以其天然形式的治疗有用性受到限制。为了解决这个问题,科学家们开发了一些结构修饰较小的合成类似物,使分子在生物体内更加稳定。

几年前由JoséAgustínPablo QuincocesSuárez合成DM-1(4- [5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-氧代 - 戊-1,4-二烯基] -2-甲氧基苯酚钠) ,Bandeirantes大学教授(UNIBAN)。

“合作者进行的动物实验表明,用DM-1治疗可以促进肿瘤体积的减少。 DM-1对化疗耐药的黑素瘤细胞也有毒性,“Oliveira说。

作用机制

为了打开DM-1的作用机制,Oliveira采用了Monteiro小组开发的毒理基因组平台。这是一组6000个冷冻酵母菌株,酿酒酵母菌种的所有突变体,广泛用作面包酵母和酿酒酵母。

“这种酵母的基因组有6,000个基因,每个突变体中都有一个不同的基因被敲除,所以我们能够以高度特异的方式研究这种化合物的作用,基因是基因,”Oliveira说。

将6,000个突变酵母菌株解冻,铺在具有96个小孔的平板上,并用DM-1处理。丢弃在姜黄素类似物存在下不生长的菌株,留下受处理影响的最初211组基因。

下一步是筛选基因以鉴定那些在人类基因组中具有同源物的基因,因为有些基因可能与酵母特有的功能有关。借助生物信息学工具和Nakaya的专业知识,研究人员想出了第二个包含79个候选基因的列表。

“然后,我们开始研究癌症患者基因组数据的公共仓库,如癌症基因组图谱(TCGA)和基因表达综合征(GEO),以了解这些基因如何相互交谈,”Oliveira说。

分析显示,与活跃时有利于肿瘤进展的细胞信号传导通路有关。实例包括由促分裂原活化蛋白(MAP)激酶和表皮生长因子受体(EGFR)介导的途径。

下一步是调查哪些基因对黑色素瘤进展具有重要意义。这需要使用生物信息学专注于分析黑素瘤患者的基因组序列。

“我们进行了一项数据挖掘练习,以发现在黑素瘤进展期间表达发生改变的基因,”Oliveira说。 “我们确定了七个似乎很重要的基因,当我们查看公共数据库时,我们可以看到许多患者的这些基因的表达确实发生了改变。”

使用非化学抗性亲代黑素瘤细胞的体外测试显示用DM-1处理诱导细胞死亡,主要是因为它增加了称为TOP-1的基因的表达。当这个基因活跃时,它会导致DNA转录错误,从而导致细胞中的基因组不稳定。

在化学抗性黑色素瘤细胞中,细胞毒性主要是由于参与细胞能量产生的基因ADK表达增加引起的。

Oliveira说:“就像姜黄素可以与多种细胞靶标相互作用并调节多种信号传导途径一样,DM也以不同的方式在亲代和耐药黑色素瘤细胞中以促进毒性的方式发挥作用。

新的重点

在FAPESP的支持下,第二个博士后项目正在进行中,Oliveira正在深入研究参与TOP-1和另一个基因ATP6V0B(前一个项目中确定的七个基因之一)的黑色素瘤进展。

“我们想要了解这些基因是如何在广泛的黑色素瘤组织中表达的 - 原发性,转移性,BRAF基因突变,耐药或非耐药 - 并将这些发现与其在正常黑素细胞中的表达进行比较。关键是这些基因如何参与肿瘤进展,以及当它们被抑制时每种情况下会发生什么,“她说。

尽管黑色素瘤是皮肤癌最罕见的形式(约占病例的4%),但它无疑是最致命的。它从产生黑色素的细胞黑色素细胞发展而来。除了快速增长和潜在的高度侵入性和转移性外,这种类型的肿瘤经常对用于治疗的主要药物产生耐药性。

Oliveira说:“今天,同一肿瘤内不同细胞亚群的存在被认为是与治疗抵抗相关的主要因素。 “因此,最好的方法被认为是由几种治疗策略组合而成的,所以发现新靶点很重要。”

出版物:ÉricaAparecida deOliveira等人,“Toxicogenomic and bioinformatics platforms to identify key relations mechanisms of a curcumin-analogue DM-1 toxicity in melanoma cells,”Pharmacological Research,2017; DOI:10.1016 / j.phrs.2017.08.018

来源:Karina Toledo,AgênciaFAPESP

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