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新策略使细菌更容易受到抗生素的影响

时间:2018-05-15  点击: 2

麻省理工学院的科学家们发现了一种使细菌更容易受到一类称为喹诺酮的抗生素的影响,其中包括环丙沙星,常用于治疗感染,如大肠杆菌 / em和 em金黄色葡萄球菌 / em&gt ;.

新策略克服了这些药物的关键限制,即它们经常不能抵抗具有非常高密度细菌的感染。这些包括许多慢性,难治疗的感染,例如在囊性纤维化患者的肺中发现的铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa),和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus) (MRSA)。

“鉴于正在开发的新抗生素的数量正在减少,我们在治疗这些感染方面面临挑战。因此,诸如此类的努力可以使我们能够扩大现有抗生素的功效,“麻省理工学院医学工程和科学研究所(IMES)和生物工程系Termeer教授,高级作者James Collins说。研究。

前麻省理工学院博士后Arnaud Gutierrez和最近波士顿大学博士学位的Saloni Jain是该研究的主要作者,该研究出现在12月7日在线版的Molecular Cell / em中。

克服细菌防御

已经变得对药物耐受的细菌进入生理状态,允许它们逃避药物的作用。 (这与细菌抗性不同,细菌抗性是微生物获得保护他们免受抗生素影响的基因突变时发生的。)“耐受性不是很好理解,我们没有办法绕过它或克服它,”柯林斯说。

在2011年发表的一项研究中,Collins和他的同事发现,他们可以通过递送一种糖和药物来增加被称为氨基糖苷类的抗生素杀死耐药细菌的能力。糖有助于促进细菌的新陈代谢,使得微生物更可能响应由抗生素造成的DNA损伤而经历细胞死亡。

然而,氨基糖苷类可能有严重的副作用,所以它们没有被广泛使用。在他们的新研究中,Collins和他的同事们决定探索他们是否可以采用类似的方法来提高喹诺酮类药物的疗效,喹诺酮类药物比氨基糖苷类药物更常用。喹诺酮通过干扰被称为拓扑异构酶的细菌酶来起作用,这有助于DNA复制和修复。

研究人员用喹诺酮类药物发现仅添加糖是不够的;他们还必须添加一种称为末端电子受体的分子。电子受体在细胞呼吸中扮演着重要角色,细菌呼吸是细菌用于从糖中提取能量的过程。在细胞中,电子受体通常是氧,但也可以使用其他分子,包括延胡索酸,一种用作食品添加剂的酸性有机化合物。

在对实验室培养皿中生长的高密度细菌菌落进行的测试中,研究人员发现,将喹诺酮与葡萄糖和延胡索酸一起递送可以消除几种类型的细菌,包括绿脓杆菌,金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus) ,< / EM和< EM>耻垢分枝杆菌, / em是导致结核病的细菌的近亲。

“如果你只是简单地添加葡萄糖等碳源,那还不足以使喹诺酮杀死。如果你只是添加氧气,或其他终端电子受体,本身不足以造成杀伤。但是如果将两者结合起来,就可以根除耐受性感染,“柯林斯说。

代谢状态

研究结果表明,高密度细菌感染迅速从其环境中消耗营养物质和氧气,然后引起它们进入饥饿状态,帮助它们生存。在这种状态下,它们大大降低了它们的代谢活性,从而使它们避免了DNA被抗生素破坏时正常触发的细胞死亡途径。

“这一发现突出表明,该虫的代谢状态显着影响抗生素如何影响该虫。而且,对于抗生素作为杀灭剂有效,它需要下游细胞呼吸作为该过程的一部分,“Collins说。

研究人员现在希望在动物细菌感染中测试这种方法,并且他们还在探索如何最好地为不同类型的感染提供药物组合。局部治疗对于金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus) / em感染,而吸入型可用于治疗铜绿假单胞菌 / em柯林斯说,肺部感染。

柯林斯也希望用其他类型的抗生素来测试这种方法,包括包含青霉素和氨苄青霉素的类。

“这项研究鼓励寻找新的方法来刺激细菌呼吸,从而增强抗生素治疗期间活性氧(甚至非氧)物质的产生,从而更好地根除细菌性病原体,特别是那些代谢活性低的细菌病原体耐受抗菌素,“罗格斯新泽西医学院公共卫生研究所教授Karl Drlica说,他没有参与这项研究。

该研究得到了国防威胁减少机构,麻省理工学院和哈佛大学研究所的资助,以及Anita和Josh Bekenstein的礼物。

出版物:Arnaud Gutierrez等人,“理解和敏感化喹诺酮类抗生素对密度依赖性的持久性”,Molecular cell,2017; DOI:10.1016 / j.molcel.2017.11.012

来源:麻省理工学院新闻Anne Trafton

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